Handlingen i Resistance: Retribution er lagt til mellom Resistance: Fall of Man og Resistance 2, og den tar spillerne med til hjertet av Vest-Europa, hvor vi møter den nye helten James Grayson. Grayson er en tidligere britisk marinesoldat som ble tvunget til å drepe broren sin i et Chimera-forvandlingssenter, og nå er han ute etter hevn. Grayson finner ut at Chimera har utviklet en grusom ny metode å forvandle mennesker på, og han slår seg sammen med Maquis – den europeiske motstandsbevegelsen – for å ta del i Operation Overstrike og den store krigen for å fjerne Chimera fra kontinentet.